Imunoterapie – uragán, který hýbe současnou onkologií

poznámky AM Review 11/2016

XL. brněnské onkologické dny


Přednáška prof. Gala Markela, MSc, PhD., z Ella Institute of Melanoma, Sheba Medical Center, Izrael.


 Projednávání výzkumu adhezní molekuly CEACAM1  (biliární glykoprotein-1, CD66a), která je známa již řadu let a jejíž exprese byla identifikována jako silný klinický prediktor špatné prognózy melanomu. 
Existují již důkazy in vitro i in vivo o tom, že blokování funkce CEACAM1 novou monoklonální protilátkou MRG1 je slibnou strategií pro imunoonkologii. 
Ukázalo se, že přibližně 90 procent melanomů je CEACAM1 pozitivních, což znamená, že většina pacientů s melanomem by mohla být přístupná léčbě na bázi MRG1“. Významné je podle něj i to, že reakce na podanou protilátku nevyvolává buněčnou toxicitu. Potenciálně by tedy tento způsob terapie měl zajišťovat i velmi dobrý bezpečnostní profil.



MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno. přednáška o nežádoucích účincích imunoterapie



  •  u  ipilimumabu (antiCTLA-4)  stoupá toxicita s dávkou,  s dávkou 3 mg/kg prokázaly registrační studie  irAEs (u imunitně podmíněné nežádoucí účinky) v 60 %, u G 3/4 to bylo mezi 10–15 %. Úmrtí na irAEs bylo méně než v 1 % případů, nejčastěji na kolitidu a její komplikace. Mezi časté nežádoucí účinky (> 20 %) patří vyrážka a svědění kůže (43,5 %), dále průjmy nebo kolitida (29 %), z méně častých (3–20 %) jsou to endokrinopatie (7,6 %) jako hypofyzitida, insuficience nadledvin nebo hepatitida/zvýšení jaterních testů (3,8 %).
  • u irAEs  jsou časté (60 % u ipilimumabu, 50 % u nivolumabu) a  potenciálně život ohrožující (stupně 3–4 10–15 % u ipilimumabu a 5 % u nivolumabu). 
  • K rozvoji irAE může dojít kdekoli v těle (kůže, GIT, endokrinní žlázy, játra). I přes dobře popsanou kinetiku je třeba zohlednit fakt, že nežádoucí reakce (např. endokrinopatie) se mohou vyskytnout i několik měsíců po léčbě
  • Nezbytné jsou podle autora také pravidelné laboratorní kontroly – krevní obraz, ionty, glykémie, kontrola jaterních testů, funkce ledvin a hormonů štítné žlázy před každou aplikací protilátky, v intervalech 6–12 týdnů po dobu prvních 6 měsíců po léčbě. 
  • Při výskytu únavy nebo nespecifických potíží doporučuje MUDr. Lakomý odběr na adrenokortikotropní hormon (ACTH), ranní kortizol a u mužů i testosteron
  • Zásadní je časné zahájení imunosupresivní léčby s kortikoidy u irAEs stupně 3/4 a neustupujících stupně 2 a jejich pomalé vysazování (minimálně 1 měsíc), 
  •  Při ne účinnosti kortikoidů přidávají v MOÚ další imunosupresiva – infliximab, mykofenolát mofetil
  •  zvýšené riziko oportunních infekcí při dlouhodobé imunosupresi prednisonem 20 mg/den déle než měsíc (mykotické a virové infekce) a zvážit profylaxi pneumocystové pneumonie pomocí kotrimoxazolu
  • Redukce dávky imunoterapie pro irAE není povolena, jen odklad. Maximální interval přerušení léčby pro irAE není pevně stanoven, obecně je akceptováno až 12 týdnů od poslední podané dávky
  •  Kortikoidy p.o. by měly být zcela nebo téměř vysazeny (prednison max. 10 mg/den) a přípustná toxicita je maximálně 1. stupně

MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze 

  • Důvod dlouhotrvající léčebné odpovědi na imunoterapii se zatím jen tuší
  • CTLA-4 se uplatňuje již v průběhu časné aktivace T lymfocytů v lymfatických tkáních. Při jeho blokádě dochází k významné difúzní nespecifické aktivitě T lymfocytů, které jsou schopné reagovat proti řadě nádorových antigenů a tato plasticita imunitní odpovědi umož- ňuje reakci i proti nově vzniklým mutacím
  • PD-1 se uplatňuje v efektorové fázi T lymfocytární aktivace, blokáda PD-1 vede ke snížení apoptózy a zvýšení efektorové funkce T lymfocytů. Má ale omezenější spektrum aktivace T lymfocytů než blokáda CTLA-4. Inhibice PD-1 nevyvolává pouze dočasnou inhibici efektorových funkcí T lymfocytů v nádorovém mikroprostředí, protože po ukončení léčby nedochází k opakovanému zapnutí PD-1 signalizace
  • Účinnost protilátek anti-CTLA-4 a anti- -PD-1 je ale limitována řadou mechanismů systémových i těch, které se nacházejí v mikroprostředí nádoru. Patří sem imunosuprese, obsazenost receptorů protilátkou, přítomnost regulačních T lymfocytů nebo myeloidních supresorových buněk

Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc


V čem spočívá atraktivita extrémně heterogenních nádorů?
  • Dosud jsme se dívali na nádor jako na jakousi množinu proliferujících buněk a možná jsme nedoceňovali roli, jakou v maligní transformaci hraje imunitní systém
  • Prof. Melichar  zaměřil pozornost především na určitou korelaci mezi počtem mutací v nádoru a účinností imunoterapie
  • Nádor, který na imunoterapii reaguje nejlépe, je melanom, tedy nádor s nejvyšším počtem mutací. Další skupinou, kde je nyní registrován nivolumab, je skvamózní karcinom plic a karcinom ledvin, který opět patří k nádorům s vyšším počtem mutací.
  •  u nemocných se skvamózním karcinomem plic zatím všechno nasvědčuje tomu, že léčebná odpověď je významně vyšší u kuřáků, kde mutagenní vliv kouření podle všeho vede ke vzniku zvláště antigenní varianty nádoru, která lépe odpovídá na imunoterapii.
  •  u nemocných s nemalobuněč- ným karcinomem plic je nesynonymní mutace rovněž spojena s větší léčebnou odezvou
  • u nádorů, které mají heterogenní antigenní strukturu, se naopak ukazuje, že na imunoterapii reagují méně. Tedy intratumorální heterogenita není dobrá, ale divoké nádory, které jsou hodně nediferencované, jsou také na imunoterapii patrně hodně citlivé


Komentáře

Populární příspěvky z tohoto blogu

Přehled klíčových poznámek k léčbě pokročilého maligního melanomu